異位性皮膚炎治療的新境界＿單株抗體發炎因子阻斷劑：杜避炎（Dupilumab, Dupixent®）

異位性皮膚炎是一種慢性且反覆發生的皮膚疾病，症狀不只會產生廣泛性的濕疹樣皮膚變化，伴隨而來的搔癢不適更影響著許多人的生活品質。如果你對治療異位性皮膚炎的印象還停留在只使用類固醇，那可就落伍了，因為現在有越來越多高科技的新藥，可以精準打擊異位性皮膚炎的病因，大幅改善異膚患者的症狀。

成人也可能罹患異位性皮膚炎

根據全美國衛生回顧調查報告(1)，兒童異位性皮膚炎的盛行率由1997年的8%，增加到2013年的12%，也就是說，每100個兒童就有12位患有異位性皮膚炎。雖然只有兩成的兒童異位性皮膚炎患者會持續到成年之後，但是整體成年人的異位性皮膚炎盛行率卻仍高達7.2%！箇中原因在於，大約四分之三的成年異位性皮膚炎患者，在兒童期並沒有症狀，反而是在長大後才出現。很驚訝吧，異位性皮膚炎並不是兒童專屬的疾病，即使連成年人也可能深受其擾！

診斷需臨床綜合判斷

是否罹患異位性皮膚炎並非依靠單一抽血數據來判斷，而是主要依據臨床表現來診斷。依照Hanifin與Rajka在1980年提出的準則，異位性皮膚炎的四大主要症狀包含：

1. 皮膚搔癢 

2. 典型的皮膚症狀與位置

• 濕疹樣皮膚炎或苔癬化皮膚炎
• 嬰幼兒多在臉部及身體的伸側，成人多在關節的屈側 

3. 慢性持續性或反覆發作性皮膚炎 

• 慢性：指嬰兒期超過2個月病程，大一點孩子超過6個月病程

4. 個人或家族成員有異位性體質

• 包括氣喘、過敏性鼻炎、或異位性皮膚炎等

探究異膚致病機轉

那麼，產生異位性皮膚炎的原因是什麼呢？目前的研究認為，免疫系統不平衡與皮膚屏障功能不完整是異位性皮膚炎的兩大致病因素。人體的免疫系統主要分為Th1與Th2兩大部門，在自然情況下這兩大部門處於平衡的狀態，當免疫系統的蹺蹺板過度傾向Th2部門時，人體就會出現比較強的過敏反應，例如過敏性鼻炎、氣喘等疾病，而異位性皮膚炎的患者也是會表現過強的Th2免疫部門。當Th2部門的免疫細胞太活躍，會釋放出許多細胞介白質(Interleukin, IL)，又稱為發炎因子(2)，這些發炎因子包含IL-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-31......等等，而這些發炎因子會進一步干擾表皮細胞分化與成熟、減少皮膚聚絲蛋白(Filaggrin)與天然保濕因子的製造、降低保濕性油脂含量、抑制皮膚對微生物的抵抗力......而且這些發炎因子也會誘發搔癢的感覺，讓患者癢得睡不好、一直摳抓皮膚不已，製造更多傷口或使皮膚增厚苔蘚化，進一步刺激皮膚發炎反應，進入「癢-抓-發炎-癢-抓-發炎-癢-......」的惡性循環。

在這些發炎因子當中，IL-4以及IL-13扮演著關鍵的角色。從圖1的標示中可以發現，不論在異位性皮膚炎的急性期或慢性期，IL-4與IL-13都參與其中，不只吸引與誘發更多發炎細胞分化，也間接導致表皮屏障功能的下降，引起異位性皮膚炎進一步惡化。舉世的醫師科學家們認為，如果能將這些關鍵的發炎因子精準地阻斷，或許異位性皮膚炎的患者們就能擺脫「癢-抓-發炎」的惡性循環，提高生活品質。

圖1. 異位性皮膚炎(Atopic dermatitis, AD)的致病機轉牽涉到許多發炎因子，其中IL-4與IL-13扮演關鍵角色。（圖片改編自美國皮膚科醫學會期刊論文J Am Acad Dermatol 2018;78:S28-36.）

發炎因子阻斷劑-Dupilumab問世

基於這樣的理論基礎，全世界第一個用來治療異位性皮膚炎的單株抗體藥物，杜避炎(Dupilumab, Dupixent^®)，終於被研發出來。杜避炎(Dupilumab)是一種能精準拮抗IL-4接受體α 次單位 (IL‑4Rα)的IgG4單株抗體（圖2），由於IL-4與IL-13的接受器都具有IL-4接受體α 次單位，所以杜避炎能阻斷IL-4/IL-13產生連鎖發炎反應、促進表皮保濕因子與脂質代謝正常化、減少表皮苔蘚樣病變、進一步減少騷癢感。在2017年3月，美國FDA通過杜避炎用來治療18歲以上患者的中重度異位性皮膚炎，緊接著在2019年3月，FDA也通過使用杜避炎治療12歲到17歲青少年的中重度異位性皮膚炎。 

所謂中重度的異位性皮膚炎指的是EASI指數大於12分或是SCORAD指數大於25分，且影響超過10%體表面積的患者。傳統治療中重度異位性皮膚炎的方式包含局部外用或口服免疫調節劑（Steroids, Tacrolimus, Methotrexate, Cyclosporin, Azathioprin, MMF）、紫外線光照、濕敷療法、稀釋漂白水浸泡等方式，在杜避炎問世之前，中重度異位性皮膚炎的治療常常遇到瓶頸，這樣的瓶頸可能來自於受限治療方式的方便性、患者對藥物副作用的擔憂而無法積極配合治療，或是疾病嚴重的程度確實超越現有療法所能控制的極限。許多中重度患者可能因為某些因素無法完整地接受治療，使得病情控制不理想，然而，杜避炎的出現確實為異膚治療帶來了一線曙光。

圖2. 杜避炎(Dupilumab)能精準拮抗IL-4接受體α 次單位 (IL‑4Rα)，阻斷IL-4/IL-13產生的連鎖發炎反應 。（圖片改編自S. Ferreira, T. Torres. Actas Dermosifiliogr. 2018）

治療成效與安全性評估

杜避炎的成效與安全性可以由以下幾個臨床實驗獲得證實。第一個是2016年發表在美國新英格蘭醫學期刊(NEJM)的SOLO1臨床試驗(3)，這個試驗針對671位異位性皮膚炎患者進行測試，平均分為兩組測試組（每兩周或每一週注射一次300mg的杜避炎藥劑）以及安慰劑組，經過為期16週的治療後，杜避炎測試組的患者在開始治療兩週後EASI指數就開始大幅下降，可見作用速度很快就會出現，而且在治療16週之後，測試組的患者獲得七成以上的進步，成效明顯遠高於安慰劑組 (圖3)。第二個試驗是2017年發表在刺胳針Lancet醫學期刊的實驗(4)，針對740位異位性皮膚炎患者，比較在合併使用外用類固醇的情況下，杜避炎的成效如何。結果顯示，即使合併使用外擦類固醇藥膏，杜避炎試驗組的患者EASI嚴重度，在治療第16週之後達到接近八成的改善，一直持續到第52周的治療，成效依然顯著高於安慰劑組（圖4）。如果將杜避炎與其他全身性免疫調節劑比較(5)，杜避炎的效果依然毫不遜色，甚至更卓著（圖5）。至於藥品的副作用方面，只有結膜炎和角膜炎出現的機率略高於安慰劑，其他部分與安慰劑沒有差異(6)，而且杜避炎不會影響肝腎或骨髓功能，所以不必像其他免疫調節藥物一樣需要定期追蹤血液生化指數還有血壓。整體而言，杜避炎是相當安全有效的藥物。

圖3. SOLO1臨床試驗：不論每週施打一次或是每兩週施打一次300mg的杜避炎，兩組測試組的患者在開始治療兩週後EASI指數就開始大幅下降，在治療滿16週後均獲得七成以上的進步程度，成效顯著優於安慰劑組。（圖片摘自N Engl J Med 2016; 375:2335-2348）

圖4. 即使合併使用外擦類固醇藥膏，杜避炎試驗組的患者成效依然顯著高於安慰劑組。(圖片摘自Lancet. 2017 Jun 10;389(10086):2287-2303.)

圖5. 與其他全身性免疫調節劑比較，杜避炎改善異位性皮膚炎嚴重度的效果依然毫不遜色。（圖片摘自F1000Research 2019, 8(F1000 Faculty Rev):132 Last updated: 17 JUL 2019.）

臨床案例分享

終於，這個藥物在2018年7月也獲得台灣衛福部核可用來治療成年人的異位性皮膚炎，我也開始建議合適的患者接受治療，其中一位病友同意分享治療的成果給其他有相同困擾的民眾。這名病友長年深受異位性皮膚炎所苦，全身不只抓得傷痕累累，佈滿紅色斑塊，半夜也因為搔癢而難以入眠，當他初次就醫時，眼神是沮喪無精打采的，雖然他嘗試過許多治療方式，病況依舊常常反覆惡化。經過充分討論，我們決定開始以杜避炎治療他長久以來的困擾。就像奇蹟降臨一般，長年的搔癢感在兩週後莫名地逐漸消退，皮膚發紅、增厚、脫屑的情況也日益減緩（圖6），原本每次返診都要裝得滿滿的藥袋逐漸減少體積。慢慢地，倦容消失、眼神開始發光、透出自信、嘴角開始有笑容了，這是他患病以來的最佳狀態，我替他感到開心！慶幸我們身處一個開創性的時代，能夠讓具科學驗證、扎扎實實的實證醫學所帶來的成果，解決病患的苦惱。

圖6.重度異位性皮膚炎患者接受杜避炎單株抗體治療，在治療兩個月左右病灶面積顯著縮小，發炎情況改善，皮膚質地幾乎回到與一般人無異的狀態。

結論

總結來說，杜避炎（Dupilumab, Dupixent^®）藉由拮抗發炎因子IL-4/IL-13，精準阻斷異位性皮膚炎致病的關鍵路徑，不影響身體其他器官組織的功能，幫助中重度異位性皮膚炎患者改善症狀，大幅提高生活品質，是一種安全又相當有效的嶄新治療。目前杜避炎屬自費藥物，價格所費不貲，預計近期將納入健保給付，不過須符合健保署制訂的評估規範方可申請。如果有相關的困擾與需求，可以與皮膚專科醫師討論是否適合接受治療。

（文章版權為黃景昱醫師所有，歡迎註明出處轉載）

References:

1. Silverberg JI. Public Health Burden and Epidemiology of Atopic Dermatitis. Dermatol Clin. 2017 Jul;35(3):283-289.
2. Gooderham MJ, Hong HC, Eshtiaghi P, Papp KA. Dupilumab: A review of its use in the treatment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2018 Mar;78(3 Suppl 1):S28-S36. 
3. E.L. Simpson et al. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2016; 375:2335-2348.
4. Andrew Blauvelt et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Jun 10;389(10086):2287-2303.
5. Helen Alexander et al. Novel systemic therapies in atopic dermatitis: what do we need to fulfil the promise of a treatment revolution? F1000Research 2019, 8(F1000 Faculty Rev):132 Last updated: 17 JUL 2019.
6. Fa-Ping Wang et al. Dupilumab treatment in moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. J Dermatol Sci. 2018 May;90(2):190-198.